Manaus, Brasilien: Lebecq (Wade Hunt Williams) ist Kapitän eines kleinen Charterboots. Er trinkt viel und überlässt die richtige Arbeit lieber seiner Crew. Der Charterauftrag von Amanda (Alyson Gorske) und ihrem Bruder Scott (Jack Pearson) kommt da gerade recht, um endlich wieder etwas Geld in die Kasse zu spülen. Die beiden sind auf der Suche nach ihrem vermissten Vater, dem Anthropologen Nathan (Richard Grieco) der auf einer Expedition den Rio Negro hinauf verschollen ist. Keiner in der Gruppe ahnt jedoch, welchen tödlichen Gefahren sie sich in den Tiefen des Regewaldes werden stellen müssen. Die gesamte Tierwelt scheint sich gegen die Menschen, die in ihren Lebensraum eingedrungen sind, verschworen zu haben. So attackieren Piranhaschwärme das Boot, Pfeilgiftfrösche, Anacondas, riesige Spinnen und Alligatoren machen ihnen das Leben schwer. Als sie dann auch noch in die Fänge eines Eingeborenenestammes geraten, scheint ihr Schicksal besiegelt...