Dr. Shaun Murphy (Freddie Highmore), ein junger Chirurg mit Autismus und Inselbegabung, hat unermüdlich daran gearbeitet, seinen Kollegen zu beweisen, dass seine außergewöhnlichen medizinischen Fähigkeiten Leben retten können. Während der Planung seiner Hochzeit muss Shaun in der fünften Staffel noch mehr Ungewissheiten bewältigen, da in St. Bonaventure eine große Veränderung bevorsteht. Einstweilen muss auch der Rest des Teams durch die Verwicklungen ihrer eigenen, sich verändernden Beziehungen steuern, während sie Situationen bewältigen, in denen es um Leben und Tod geht.